MEDMIX 05/2009

MEDMIX 05/2009

Das wohl größte wissenschaftliche Event auf dem Gebiet der Neurologie war der 19. World Congress of Neurology, der vom 24. bis zum 30. Oktober in Bangkok stattfand. Mit rund 6.000 Teilnehmern widmete er sich dem Thema »Innovation in der Neurologie«. In Plenarsitzungen, Vorträgen, Symposien, Satellitensymposien, »free papers« und Postersitzungen wurden die neuesten Erkenntnisse zu den Hauptthemen Schlaganfall, Multiple Sklerose, Epilepsie, Bewegungsstörungen, Kopfschmerzen und Schmerzempfinden vorgestellt, erläutert und diskutiert. Ein Highlight am Kongress stellte auch das »3rd Tournament of the Minds« dar. Dabei traten Länder-Teams von je vier Neurologen in einem Wettbewerb gegeneinander an, in dem breit gefächerte Fragen aus dem Themenfeld der Neurologie zu beantworten waren.
http://www.wcn2009bangkok.com/

Vom 12. bis zum 15. September 2009 wurde der 13. Kongress der European Federation of Neurological Societies in Florenz (Italien) abgehalten. Auf dem Programm standen neue Erkenntnisse zu den Themen Schlaganfall und Demenz, Pathophysiologie von Kopfschmerzen, Epilepsie, multiple Sklerose und die Anwendung von monoklonalen Antikörpern in der MS-Therapie, molekulare und zellulare Bildgebung des ZNS, Fortschritte in der klinischen Neurophysiologie, Bewegungsstörungen, Stammzellen und neurologische Krankheiten.
http://efns2009.efns.org/

Der Tag der Epilepsie wurde am 5. Oktober unter dem Motto »Handeln! Behandeln! … und wie geht es mir?« begangen. Der Tag der Epilepsie wurde in Deutschland von der Interessengemeinschaft Epilepsie Niedersachsen gem. e.V. eingeführt, die sich für ein einheitliches und koordiniertes Auftreten und Engagement für die Belange anfallskranker Menschen und ihrer Angehörigen einsetzt und die Lebenssituation der Betroffenen, vor allem die berufliche und soziale Integration, nachhaltig verbessern möchte.
http://www.tag-der-epilepsie.de/2009-wie-geht-es-mir/index.shtm

Einen neuen Ansatz verfolgt der 3rd World Congress on Controversies in Neurology (CONy), der zwischen 8. uns 11. Oktober in Prag stattfand: Ziel dieses Kongresses ist es, sich spezifisch Kontroversen zu widmen und konstruktive Debatten zu ungelösten klinischen und therapeutischen Dilemmata anhand nachweisbarer Daten und Expertenmeinungen zu fördern. Auf dem Programm standen aktuelle Themen zu Multipler Sklerose, Schlaganfall, Parkinson, Schmerz und Kopfschmerzen, Epilepsie, Demenz und Alzheimer sowie Infektionskrankheiten.
http://comtecmed.com/cony/2009/

In Linz fand von 15. bis 17. Oktober das 41. Donausymposium statt, dessen Ziel der Austausch wissenschaftlicher Erkenntnisse zwischen Forschern mittel- und osteuropäischer Ländern ist. Im Besonderen sollen Kontakte und Kooperationen zwischen jungen Ärzten und Wissenschaftlern gefördert werden. Die Hauptthemen des diesjährigen Symposiums waren Multiple Sklerose, Alterungsprozesse bei neurologischen Erkrankungen (Parkinson, Epilepsie, Demenzen) und Neurorehabilitation. Neue pharmazeutische Entwicklungen wurden in Satellitensymposien behandelt, ein Ganztages-Workshop wurde zum Thema der evidenzbasierten Neurologie (EBN) abgehalten.
http://www.danube2009.at/

Zum 18. WFN World Congress on Parkinson’s Disease and Related Disorders in Miami Beach, Florida, vom 13. bis zum 16. Dezember werden über 3.000 internationale Teilnehmer erwartet. Der Kongress dient einem Ideenaustausch zwischen klinischen Neurologen, Neurowissenschaftlern und Angehörigen verwandter Disziplinen, um durch die Verbindung von Grundlagen- und klinischer Forschung Verbesserungen für die Patienten zu erzielen. Mit über 60 relevanten Themen zur Ätiologie, Pathophysiologie und Behandlung von Parkinson und verwandten Erkrankungen soll der Kongress eine Plattform für neue Lösungen und Maßnahmen bieten.
http://www.kenes.com/parkinson

Neurorehabilitation im Überblick
Schlaganfallpatienten, Unfallopfer mit Schädel-Hirn-Verletzungen sowie Menschen mit entzündlichen Erkrankungen (Multiple Sklerose, Zeckenenzephalitis, Herpesenzephalitis), Gehirntumoren oder degenerativen Erkrankungen (Parkinson-Syndrome, Ataxien etc.) leiden nicht selten an Lähmungen, Orientierungs-, Gedächtnis-, Wahrnehmungs-, Sprech- und Sprachstörungen. Ziel der Neurorehabilitation sollte es sein, den Betroffenen zu helfen, mit diesen Defiziten umzugehen, diese gegebenenfalls zu kompensieren und so einen möglichst guten Wiedereinstieg in ihre persönliche Lebenssituation zu ermöglichen. Dies erfordert meist ein multidisziplinäres Team, etwa Ergotherapeuten, Logopäden, Physiotherapeuten, Ärzte und Psychologen.
Auch wenn verloren gegangenes neuronales Gewebe, etwa nach einem Schlaganfall, nicht ersetzt werden kann, können viele Leistungen aufgrund der Plastizität unseres Nervensystems wiederhergestellt oder von anderen Gehirnpartien übernommen werden. So können durch neuronales Sprouting auch im erwachsenen Gehirn noch neue Synapsen und Verbindungen ausgebildet werden. Wird das Gehirn nicht oder nicht adäquat gefördert (Unter- oder Überforderung), kommt es allerdings zu einer funktionalen Deaktivierung (Diaschisis). Da dieser Prozess am Beginn am stärksten ist, ist es von großer Wichtigkeit, so früh wie möglich mit der Neurorehabilitation zu beginnen. So wird heute bereits an der Stroke-Unit damit begonnen, die Patienten passiv zu bewegen.
Durch gezielte Übungen werden die Restrukturierung des Gehirns gefördert, bisher inaktive Neuronen aktiviert und der Aufbau von »Ersatznervenbahnen« sowie zum Teil sogar eine Neubildung von Nervenzellen ermöglicht. Durch direktes Training können so Motorik, visuelle Wahrnehmung und Aufmerksamkeit wiederhergestellt werden, Gedächtnisfunktionen und »zentrale Kontrolle« wiedererlangt oder zumindest substituiert bzw. kompensiert werden. Lebensqualität und Selbstständigkeit der Betroffenen werden so stark gesteigert.
Neben einer Vielzahl von Techniken und Methoden zur Neurorehabilitation (z.B. Techniken nach Bobath und PNF, Perfetti, Affolter) spielen auch Medikamente in der Neurorehabilitation eine wichtige Rolle. Vor allem bei älteren Patienten besteht die Möglichkeit eines subklinischen Parkinsonsyndroms, welches mit niedrig dosierten Dopaminergika behandelt werden sollte. Antriebssteigernde Antidepressiva sind häufig sinnvoll; Sedativa sollten eher sparsam gegeben werden, um die Mitarbeit an der Therapie nicht gleichfalls zu inhibieren. Auch eine medikamentöse Senkung des Tonus zur Verminderung der Spastizität hat negative Auswirkungen auf die Motorik des Patienten. Orale Medikationen sind in diesem Zusammenhang aufgrund der schwer steuerbaren Wirkung sowie erheblicher Nebenwirkungen wenig zu empfehlen. Bei fokaler Spastik ist eine vorübergehende Therapie mit Botulinumtoxin-Injektionen sinnvoll; bei generalisierter Spastik ist die intrathekale Anwendung von Baclofen möglich.
Bereits geschädigte Nervenregionen – sowohl periphere Nerven als auch Rückenmark und Gehirn – können durch Applikation von Magnetströmen zur Regeneration stimuliert werden.
Gegenstand intensiver Forschungen sind auch Stammzelltherapien. Neuronale Stammzellen sollen gezielt zur Vermehrung angeregt werden, um eine Regeneration des Nervensystems zu ermöglichen. Vielversprechende Ergebnisse gibt es bereits in der Behandlung von Morbus Parkinson, Chorea Huntington und der Multisystem-Atrophie. 2009 gelang es dem deutschen Wissenschaftler Hans Schöler erstmals, im Tiermodell aus erwachsenen Nervenzellen stammzellenähnliche Zellen herzustellen, Experimente mit menschlichen Zellen sind derzeit in Arbeit. In Zukunft könnten körpereigene Zellen gezüchtet und in der Therapie von Parkinson, Alzheimer etc. eingesetzt werden.

Irena Rektorova, MD, Ph.D.
Die pragmatische Behandlung des älteren Parkinson-Patienten
Die Inzidenz von Morbus Parkinson steigt mit höherem Lebensalter an; das Lebenszeitrisiko, an Parkinson zu erkranken, liegt bei 1,5%. Bisher konnte eine medikamentöse Neuroprotektion in keiner klinischen Studie nachgewiesen werden. Parkinson ist eine unheilbare progressive Krankheit, die Lebensqualität und Selbstständigkeit der Betroffenen können aber durch eine adäquate Behandlung sehr stark verbessert werden.
Bezüglich der dopaminergen Behandlung von Parkinson stellt L-dopa weiterhin die effektivste Behandlung von Bewegungsstörungen dar. Eine Langzeit-Behandlung geht jedoch mit motorischen Komplikationen (Fluktuationen und Dyskinesien) einher. Mit fortschreitender Erkrankung entwickeln die Patienten außerdem Symptome, die mit L-dopa nur unzureichend behandelt werden können, etwa eine plötzliche Blockade der Bewegung (Freezing), autonome Dysfunktion, Würgen, Dysarthrien, Stürze und Demenz.
Bei der Behandlung eines älteren Parkinson-Patienten sollten Co-Morbiditäten und die Einnahme weiterer Medikamente ebenso wie das erhöhte Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung und Demenz beachtet werden. Zusätzlich zu einem höheren Lebensalter wurden weitere Faktoren identifiziert, die auf zukünftige Demenzen bei Parkinson-Patienten hindeuten, insbesondere die Schwere und Form extrapyramidaler Symptome (posturale Instabilität und Gehschwierigkeiten), das Vorhandensein von Halluzinationen und eine leichte geistige Beeinträchtigung bereits bei den Basis-Tests. Eine Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit und Demenzen stellen hohe Risikofaktoren für die Entwicklung von Halluzinationen dar. Zu beachten ist in dieser Hinsicht vor allem, dass sowohl Demenzen als auch Halluzinationen eine Einschränkung der Behandlungsmöglichkeiten der motorischen Symptome mit sich ziehen.
In der Behandlung motorischer Symptome bei älteren Patienten mit normaler kognitiver Funktion ohne Halluzinationen kann das gesamte Spektrum an zur Verfügung stehenden Anti-Parkinson-Medikamenten angewendet werden. Dopamin-Agonisten sollten jedoch bei älteren Menschen immer mit Vorsicht gegeben werden, auch wenn sie in der Monotherapie bei der Vermeidung von Dyskinesien eine wichtige Rolle spielen. Im Gegensatz zu L-dopa besteht bei ihrer Verwendung ein erhöhtes Risiko für psychiatrische Nebenwirkungen. Weitere Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten häufig vorkommen, sind Ödeme an den Fußgelenken, Schläfrigkeit tagsüber und eine Verschlechterung des Freezing-Effekts. Aus diesem Grund wird bei älteren Patienten meist L-dopa zum Einstieg empfohlen. Zur Behandlung von motorischen Fluktuationen können Medikamentenkombinationen mit Rasagilin (MAO-B-Hemmer), Entacapon oder Tolcapon (COMT-Hemmer) zur Anwendung kommen. Ein Behandlungseinstieg mit Selegilin oder Rasagilin ist möglich, aber weniger effektiv als der Einstieg mit L-dopa alleine. Anticholinerge Medikamente sollten älteren Parkinson-Patienten nicht verschrieben werden!
Ein operativer Eingriff wie die Tiefe Hirnstimulation (DBS), bei welcher der bilaterale Nucleus subthalamicus durch ein Implantat stimuliert wird, ist beim Großteil der älteren Patienten nicht indiziert. Patienten, bei denen eine Tiefe Hirnstimulation als sinnvoll erachtet wird, sollten unter 70 Jahre alt sein, auf L-dopa gut anschlagen, keine Abnormitäten des Gehirns am MRI aufweisen und keine ausgeprägten depressiven Symptome oder ein starkes Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit zeigen.
Während verschiedene Medikamenten-Kombinationen notwendig sein können, um eine adäquate Verbesserung der motorischen Komplikationen zu erzielen, gibt es mehrere neue Darreichungsmöglichkeiten, welche eine kontinuierliche Abgabe des Medikaments ermöglichen und bei der Behandlung von schweren motorischen sowie zum Teil auch nicht-motorischen Fluktuationen und Dyskinesien zielführend sind. DA-Agonisten können als Tabletten mit einer verlängerten Abgabedauer (Ropinirol, Pramipexol), über transdermale Pflaster (Rotigotin), oder über Pumpen (Apomorphin, Lisurid), welche die Medikamente kontinuierlich subcutan applizieren, verabreicht werden. Angesichts des Risikos vor allem von psychiatrischen Nebenwirkungen durch DA-Agonisten scheint die enterale Verabreichung von L-dopa über eine PEG-Sonde die am besten geeignete und effektivste Behandlungsoption für ältere Patienten mit schweren Fluktuationen darzustellen. Bei akuten Akinesien können Sulphat-Infusionen verwendet werden, wobei aber aufgrund möglicher psychiatrischer Nebenwirkungen mit Vorsicht vorgegangen werden muss. Eine Hospitalisierung auf der Intensivstation ist in diesem Fall anzuraten.
Zusätzlich zum Dopamin scheinen auch weitere Neurotransmitter in Morbus Parkinson eine Rolle zu spielen: Defizite in den cholinergischen, noradrenergischen und serotonergischen Systemen beeinflussen das Krankheitsbild und die Progression von Parkinson und das Management der Krankheit. Zur Behandlung von affektiven, kognitiven, sensorischen, autonomen sowie Verhaltens-Symptomen steht eine Reihe von non-dopaminergischen Optionen zur Verfügung. Generell ist die Behandlung der Non-Motor-Symptome schwieriger als jene der Motor-Symptome, und sie haben großen Einfluss auf die Lebensqualität des Patienten. Halluzinationen und Demenzen stellen einen Hauptrisikofaktor für die Einweisung in ein Pflegeheim sowie eine erhöhte Sterblichkeit dar. Zielführend ist hier ein multidisziplinärer Ansatz mit Physiotherapie, logopädische Behandlung, Beschäftigungstherapie, Unterstützung im Alltag etc.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine dopaminerge Therapie mit L-dopa bei älteren Parkinson-Patienten das Mittel der Wahl darstellt. Ist die Wirkung nicht mehr ausreichend oder entwickeln sich Dyskinesien, ist meist eine zusätzliche Therapie mit Entacapon oder Rasagilin zu empfehlen. DA-Agonisten sollten mit Vorsicht gegeben werden; von anticholinerger Medikation wird abgeraten. Eine DBS-Operation ist für ältere Patienten meist weniger gut geeignet. Sind dopamin-abhängige Symptome mit herkömmlichen Medikamenten-Kombinationen nicht gut in den Griff zu bekommen, kann die enterale Verabreichung von L-dopa eine effektive Option darstellen. Falls es zu Halluzinationen oder Psychosen kommt, sollten zuerst auslösende Faktoren unter Kontrolle gebracht werden und die gleichzeitige Gabe vieler Medikamente sollte möglichst reduziert werden. Anti-Parkinson-Medikamente – außer L-dopa – sollten langsam abgesetzt, die tägliche L-dopa-Dosis wenn möglich verringert werden. Bei Nichtansprechen kann eine Therapie mit atypischen Antipsychotika (Quetiapin, Clozapin) und/ oder Acetylcholinesterase-Hemmern (Rivastigmin) begonnen werden. Bei Demenzen wird Rivastigmin empfohlen; auch die Gabe von Memantin kann probiert werden.
Diese Maßnahmen sind wichtig, um die Reorganisation des Nervensystems in die richtigen Bahnen zu lenken; pathologischen Reorganisationsprozessen, die etwa zu Spastizität führen, soll vorgebeugt werden.

Irena Rektorova, MD, Ph.D.
Ass.-Prof. für Neurologie,
Universität Masaryk und St. Anne’s Spital,
Brno, Tschechien
irena.rektorova@fnusa.cz

PD Dr. Thomas Seifert-Held und Ao. Univ.-Prof. Dr. Maria Storch
Zukunft der MS-Therapie – orale Therapeutika
Etablierte immunmodulierende Therapien der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS) (Beta-Interferone, Glatiramer-Azetat, Natalizumab) haben den Verlauf der Erkrankung und das Leben der Betroffenen grundlegend verändert. Die Verabreichung dieser etablierten Therapien ist derzeit nur subcutan, intramuskulär, oder intravenös möglich. In den nächsten Jahren ist mit der Zulassung einiger neuer oraler Medikamente zur Prophylaxe von Schüben in der MS zu rechnen, wodurch sich Therapieadhärenz und Lebensqualität der Patienten weiter verbessern könnten.
Als erstes orales Medikament wird wahrscheinlich Cladribin verfügbar sein. Die Substanz ist ein lymphotoxischer Antimetabolit, welcher in parenteraler Applikationsform schon lange in der Leukämie-Therapie in Verwendung ist. Die Behandlung erfolgt in Zyklen, nur wenige Tabletten müssen pro Jahr eingenommen werden. Die Zahl der Lymphozyten-Subpopulationen bleibt, mit Ausnahme der B-Zellen, bis zur erneuten Gabe des Medikaments nach Ablauf eines Jahres weitgehend auf gleichem Niveau. Eine Phase-III-Studie (CLARITY) ergab eine signifikante Reduktion der Häufigkeit von Krankheitsschüben von 58% im Vergleich zu Placebo und signifikante Abnahme an aktiven Läsionen in der MRT. Nebenwirkungen: Lymphopenie (der Wirkmechanismus des Medikamentes) und segmentaler H. zoster (2% vs. 0%) waren unter Cladribine häufiger. Ein Sicherheitsregister soll die Langzeitsicherheit (Auftreten von 4 Malignomen) überwachen.
Ebenfalls weit fortgeschritten in der klinischen Entwicklung ist Fingolimod, ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator. Bindung von Fingolimod auf der Oberfläche von Lymphozyten bewirkt eine Rezeptor-Downregulation. Dies hat zur Folge, dass die Rezirkulation der Lymphozyten aus den sekundären lymphatischen Organen zurück in die Blutbahn verhindert wird. Die Lymphozyten werden sozusagen »festgehalten«. Experimentelle Daten vermuten auch eine Rolle in Neuroprotektion und Remyelinisierung. Die Substanz zeigte in einer Phase-II-Studie eine Reduktion der Krankheitsschübe um etwa 54% im Vergleich zu Placebo. Eine Phase-III-Studie (TRANSFORMS) ergab eine um die Hälfte geringere Schubrate im Vergleich zur Gabe von IFN-Beta-1a. Placebo-kontrollierte Phase-III-Studien in der schubförmigen MS als auch in der primär progredienten MS werden ggw. durchgeführt. Die Nebenwirkungen von Fingolimod umfassen Lymphopenie, Bradykardie, Einschränkung der Lungenfunktion, Maculaödem, Hautmalignome (5 Melanome) und Infekte – zwei davon mit letalem Ausgang (Herpes encephalitis und systemische VZV).
Ein weiterer in Entwicklung befindlicher, antiproliferativ auf T- und B-Zellen wirkender Antimetabolit zur Schubprophylaxe der Multiplen Sklerose ist das Teriflunomid. Die Substanz ist der aktive Metabolit des in der Rheumatologie verwendeten Leflunomid. Gastrointestinale Symptome, Leukopenie, Alopezie und Transaminasenanstieg können als Nebenwirkung auftreten. In einer Phase-II-Studie zeigte sich eine Reduktion der Zahl der aktiven Läsionen in der MRT. Gegenwärtig laufen Phase-III-Studien mit klinischen Endpunkten zur Monotherapie.
Zwei neue orale Immunmodulatoren zur Schubprophylaxe der MS sind Laquinimod und Fumarat. Für beide Substanzen werden zusätzlich zur immunmodulierenden Wirkung über Induktion antiinflammatorischer (Th2) Immunreaktionen auch neuroprotektive Effekte diskutiert. Beide Substanzen gelten als sicher hinsichtlich ihres Nebenwirkungsprofils. In Phase-II-Studien zeigte sich eine Verringerung der Krankheitsaktivität in der MRT und Phase-III-Studien sind im Laufen.
Wirksamkeit und Sicherheitsaspekte der neuen oralen Therapien müssen durch umfangreiche klinische Studien weiter evaluiert werden.

PD Dr. Thomas Seifert-Held und Ao. Univ.-Prof. Dr. Maria Storch
Universitätsklinik für Neurologie,
Medizinische Universität Graz
maria.storch@meduni-graz.at

Univ.-Prof. Dr. Reinhold Schmidt et al.
Alzheimer-Behandlung: Gegenwart und Zukunft
Der Verlauf einer Alzheimer-Krankheit kann durch die Gabe von Cholinesterasehemmern und Memantinen verzögert werden. Obwohl Österreich hinsichtlich der Zahl der Verordnungen dieser Arzneimittel im EU-Vergleich im oberen Drittel liegt, wird ein Großteil der Alzheimer-Patienten noch nicht medikamentös behandelt. Problematisch ist in diesem Zusammenhang vor allem auch eine zu geringe Compliance. Nach drei Monaten werden Cholinesterasehemmer nur mehr von rund einem Drittel der Patienten eingenommen, nach einem Jahr liegt der Anteil nur mehr bei einem Fünftel. Dies ist nicht ausschließlich auf die schlechte Disziplin der Patienten, sondern auch auf Erschwernisse durch die Komplexität unseres Gesundheitssystems zurückzuführen. Bisher verfolgen die meisten Therapien einen symptomatischen Ansatz. Wichtig sind derzeit daher vor allem kausale krankheitsmodifizierende Therapien, die Gegenstand intensiver Forschungen sind, etwa zu Sekretase-Inhibitoren, Immunisierung, Hemmung der Aggregation von Ab, Statinen und PPARγ-Agonisten. Außerdem wird an der Entwicklung therapeutischer Strategien gegen Tau-Pathologie gearbeitet, die zum Ziel haben, Kinasen zu hemmen und die Aktivität von Phosphatasen zu erhöhen. Die derzeitig verfügbaren Antidementiva zeigen eine eher moderate Wirkung. Neue Substanzen, die vor allem an der Ursache der Erkrankung ansetzen, die Erkrankung verlangsamen oder den Krankheitsbeginn aufhalten können, sind dringend notwendig. Selbst bei nur geringer Effektivität können durch kausale Therapien weitreichende positive Auswirkungen erzielt werden. So genannte »protektive« oder »disease-modifying« Therapien sollten möglichst bereits in einem sehr frühen Stadium der Krankheit bzw. bei Risikopersonen begonnen werden. Allerdings ist die Identifikation sicherer »Marker«, die präsymptomatisch auf eine Alzheimer-Krankheit hinweisen, derzeit noch nicht möglich. Die Erforschung von »Markern«, die eine frühe Feststellung der Krankheit ermöglichen, gehört damit – neben vorklinischen und klinischen Studien zu bereits bestehenden Therapieansätzen sowie der Entwicklung neuer Therapieansätze basierend auf den biologischen Grundlagen der Krankheit – zu den wichtigsten Aufgaben der laufenden Alzheimer-Forschung. Schätzungen zufolge könnte die Zahl der Alzheimer-Patienten in den nächsten 50 Jahren durch krankheitsmodifizierende Therapien, die den Beginn der Alzheimer-Krankheit um fünf Jahre hinauszögern, um nahezu 50% verringert werden.

Univ.-Prof. Dr. Reinhold Schmidt
Universitätsklinik für Neurologie,
Medizinische Universität Graz
reinhold.schmidt@medunigraz.at

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