Cisplatin ist einer der häufigsten verwendeten Wirkstoffe in der Krebstherapie und wirkt durch Quervernetzung von DNA, die den Zelltod auslösen kann.
Chinesische Wissenschaftler haben ein universelles Testsystem entwickelt, um das gesamte Genom auf Cisplatin-Vernetzungsstellen zu untersuchen. Ihre Analysen unterstützen die bisherige Annahme, dass das mitochondriale Genom von der Cisplatin-Vernetzung am stärksten betroffen ist.
Krebszellen sind außergewöhnlich aktiv und haben eine rasche DNA-Replikationsrate. Viele Krebsmedikamente sind daher zum Angriff auf die DNA-Replikation konzipiert, und Cisplatin gehört zu den effektivsten DNA-schädigenden Wirkstoffen. Es wirkt, indem ein Platinatom an zwei benachbarte Guanin-DNA-Nucleobasen bindet und sie vernetzt. Diese Veränderung öffnet und erweitert den DNA-Doppelstrang an dieser Stelle. Kann die DNA-Reparatur-Maschinerie die geschädigten Postitionen nicht alle ausschneiden und wieder auffüllen, programmiert sich die Zelle auf Zelltod um. Trotz dieses ziemlich eindeutigen Wirkprinzips, konnte bisher nur indirekt nachgewiesen werden, an welchem Teil des Genoms das Zytostatikum bevorzugt angreift.
Schlüsselbestandteil in diesem Testsystem ist ein spezielles DNA-bindendes Protein namens HMGB1, dessen Domäne-A-Fragment an Cisplatin-geschädigte DNA-Fragmente bindet und für eine Hochdurchsatz-Sequenzanalyse anreichert. Ziel war es, durch Sequenzierung diejenigen Nucleobasen nachzuweisen, an denen Cisplatin angegriffen hatte: Da die Cisplatin-DNA-Addukte die DNA-Synthese stoppen können, können die Vernetzungsstellen im gesamten Genom auf Basenebene identifiziert werden. Die Sequenzierung endet immer genau an der Position, wo die Vernetzung stattgefunden hat.
Der große Vorteil von Cisplatinseq ist seine genomweite Anwendbarkeit. Wissenschaftler konnten in ersten Versuchen bestätigen, dass insbesondere die mitochondriale DNA von Cisplatin betroffen ist. Da die mitochondriale DNA weder Histone noch NER (eines der DNA-Reparatursysteme) besitzt, ist sie eine der Hauptziele des Zytostatikums. Für die DNA im Zellkern der Krebszelle tragen jedoch die DNA-bindenden Proteine wesentlich zur Anreicherung von Cisplatin-DNA-Addukten bei. Weitere Anwendungen von Cisplatinseq könnten Profiling-Studien von Cisplatin-DNA-Addukten bei unterschiedlicher Wirkstoff-Dosierung sein. Es wäre ein hochinteressanter Schritt in der Krebstherapie.
Quelle und weitere Informationen:
Angewandte Chemie: Presseinfo 37/2016. Chengqi Yi, Peking University (China),http://www.chem.pku.edu.cn/sfbc/webcontent/default_en.asp?pageID=44&id=1355
Link zum Originalbeitrag: http://dx.doi.org/10.1002/ange.201607380
