Bisphosphonate in der Therapie der postmenopausalen Osteoporose

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Bisphosphonate werden neben Morbus Paget und tumor­assoziierter Hyperkalzämie bei verschiedenen Osteoporoseformen – allen voran der postmenopausalen Osteoporose – eingesetzt.

Nach Schätzungen der WHO leiden weltweit etwa 100–200 Millionen Menschen an Osteoporose. Frauen sind häufiger betroffen als Männer, da mit den Wechseljahren die Östrogene als ein Schutzfaktor des Knochens ausfallen. Eine von drei Frauen (verglichen mit einem von sechs Männern) über 50 Jahre tragen das Risiko, im Laufe des weiteren ­Lebens einen durch eine postmenopausalen Osteoporose bedingten Knochen- oder Wirbelbruch zu erleiden. Bisphosphonate sind heute in der Therapie der postmenopausalen Osteoporose eine der wichtigsten medikamentösen Behandlungsoptionen.

 

Volkskrankheit Osteoporose

Durch das in den letzten Jahren verbesserte Verständnis der Regulation des Knochenstoffwechsels und durch den immer größer werdenden Anteil der älteren Bevölkerung ist die Osteoporose ins Interesse medizinischer und pharmazeutischer Fachkreise gerückt. Neuere Erkenntnisse über Pathogenese und Epidemiologie sowie verbesserte Diagnosemöglichkeiten führten zu eindeutigen Fortschritten in der Entwicklung neuer medikamentöser Therapieformen der Osteoporose.

Osteoporose ist gekennzeichnet durch eine verringerte Knochendichte – laut Definition liegt sie 2,5 oder mehr Standardabweichungen unterhalb des Mittelwerts junger Erwachsener – und pathologische Veränderungen der Mikroarchitektur des Knochens. Die Festigkeit des Knochens nimmt ab, das Frakturrisiko zu.

Ca. 80% aller Osteoporose-Erkrankungen sind primäre Osteoporoseformen, den übrigen 20% liegen andere Ursachen zugrunde. Von der WHO wurde die Osteoporose in die Liste der weltweit 10 bedeutendsten Krankheiten aufgenommen, sowohl was die Krankheitsfolgen als auch die dafür aufzuwendenden Behandlungskosten betrifft.

 

Osteoporose vorbeugen und behandeln

Neben der Verhinderung dieser chronischen Krankheit durch konsequente Vorbeugung in jüngeren Jahren ist eine sachgerechte Therapie der manifesten Osteoporose das oberste Behandlungsziel. Durch entsprechende Vorbeugung und richtige und vor allem rechtzeitig einsetzende Behandlung kann die Anzahl der durch Osteoporose bedingten Knochenbrü­che sehr reduziert werden.

Die Prävention der Osteoporose beruht vor allem auf ausreichend Bewegung und Versorgung mit ­den Basisstoffen Calcium und Vitamin D. Frauen können präventiv Östrogenen und selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) anwenden.

Die Zunahme gastrointestinaler Kalziumresorption ist auf die Wirkung der Östrogene zurückzuführen. Wichtige Therapieoption der postmenopausalen Osteoporose ist somit die Hormonersatz­therapie mit Östrogenen bzw. Gestagenen. Bei vielen Patientinnen ist diese Behandlung aufgrund verschiedener Risikofaktoren allerdings kontraindiziert.

Zur Behandlung einer bestehenden Osteoporose stehen eine Vielzahl von Wirkstoffen zur Verfügung. Durch die eingesetzten Wirkstoffen soll der Knochenaufbau durch Förderung der Osteoklasten-Aktivität stimuliert, das gebildete Osteoid mineralisiert und der Knochenabbau durch Hemmung der Osteoklasten-Aktivität gebremst werden.

Ziel jeder Therapie ist neben der Steigerung der Knochendichte die Prävention osteoporotischer Frakturen. Fluoride fördern den Knochenaufbau durch Stimulation der Osteoblasten. Allerdings besitzen sie nur eine geringe therapeutische Breite und erhöhen auch bei richtiger Anwendung nur die vertebrale Knochendichte. In den meis­ten Studien konnte keine Reduktion des Frakturrisikos nachgewiesen werden. Die Therapiedauer ist auf Grund der möglichen Entstehung von Osteomalazie zeitlich limitiert und sollte zwei bis drei Jahre nicht überschreiten.

Die Hemmung der gesteigerten Osteoklasten-Aktivität ist die wirksamste Therapieoption der Osteoporose, wofür früher ausschließlich Calcitonin zur Verfügung stand. Übelkeit oder Erbrechen als häufig auftretende Nebenwirkungen und die Down-Regulierung der Calcitonin-Rezeptoren limitieren außerdem den Einsatz. Wegen seines osteoanalgetischen Effektes wird Calcitonin vorzugsweise zur Linderung osteoporosebedingter Schmerzen eingesetzt.

 

Bisphosphonate bei einer postmenopausalen Osteoporose

Potente Osteoklastenhemmer sind die Bisphosphonate, deren erster klinische Einsatz – neben dem Einsatz als Diagnostika zur Auffindung von Knochenmetastasen – die Anwendung bei Knochenerkrankungen mit hoher Osteoklastenaktivität, wie Morbus Paget, Knochenmetastasen und Hyperkalzämie war.

Erstmals wurden Bisphosphonate bereits im Jahre 1865 synthetisiert und in Folge bei zahlreichen industriellen Prozessen – z.B. als Wasserenthärter oder Antikorrosiva – eingesetzt. Ausgangspunkt dieser Entwicklung war die Beobachtung, dass Pyrophosphat (Diphosphat) die Auflösung des Hydroxyapatits, des mineralischen Knochenhauptbestandteils, hemmt.

Während ihr Einsatz wie erwähnt zu nächst auf die Therapie des Morbus Paget und die Kontrolle der tumor­assoziierten Hyperkalzämie beschränkt blieb, umfasst ihr Indikationsspektrum mittlerweile auch verschiedene Osteoporoseformen – allen voran der postmenopausalen Osteoporose.

Alle heutzutage eingesetzten Bisphosphonate leiten sich vom Pyrophosphat (P-O-P) ab und besitzen ebenso wie Pyrophosphat auf Grund der kalzium­chelatisierenden Eigenschaften eine hohe Affinität zum Knochenhydroxyapatit, woraus sich ihre hohe Spezifität für Knochengewebe erklärt. Bisphosphonate hemmen die Knochenresorption durch Beeinflussung der ­Differenzierung und der Resorptionsaktivität der Osteoklasten.

Doch Bisphosphonate beeinflussen nicht nur die Aktivität reifer Osteoklasten, sondern zeigen auch Effekte auf die Osteo­klastenbildung – reife, multinukleäre Osteoklasten werden durch Fusion aus mononukleären Vorstufen hämopoetischer Herkunft gebildet.

Typisch für alle Bisphosphonate ist die sehr geringe intestinale Resorption nach oraler Gabe, die durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder die Einnahme von anderen Getränken außer Wasser noch vermindert wird. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation beträgt zwischen 0,5 und 10% und unterliegt einer großen interindividuellen Variabilität.

Die Serumhalbwertzeit von Bisphosphonaten beträgt zwischen 30 Minuten und 2 Stunden. Etwa 30–70% der verabreichten Dosis lagern sich ­innerhalb der ersten Passage in den Knochen ein, der Rest wird unverändert renal eliminiert.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen sind nicht bekannt, allerdings verringern andere oral verabreichte Arzneimittel mit mehrwertigen Kationen wie Kalziumprärate oder Antazida die Resorption der Bisphosphonate.

Zur Vermeidung von Ösophagusreizungen und zur Sicherstellung einer ausreichenden Resorption müssen Bisposphonat-Tabletten unzerkaut in großem zeitlichen Abstand zu den Mahlzeiten in aufrechter Körperhaltung mit viel Wasser eingenommen werden. Anstelle von Leitungswasser können auch Mineral- und Tafelwässer mit niedrigem Kalzium- und Magnesiumgehalt verwendet werden. Nach der Applikation sollte sich der Patient nicht wieder hinlegen.

Bei korrekter Anwendung der Bisphosphonate lassen sich deren Nebenwirkungen minimieren. Niedrigpotente Bisphosphonate sollten nicht zu hoch dosiert werden, da es ansonsten zu einer Osteomalazie in Knochenbereichen mit hohem Umsatz kommen kann.

Bei potenteren Bisphosphonaten besteht dieses Problem nicht, da eine hinreichende Osteoklasten-Hemmung bereits durch eine niedrige, unterhalb der Osteomalazie-Schwelle liegende Dosierung erreicht werden kann. Gastrointestinale Nebenwirkungen betreffen ulzerative oder erosive Ösophagitiden, Odynophagie, Dysphagie, Refluxösophagitis, ösophageale Blutungen und Ösophagusstrikturen.

Als prädisponierende Faktoren wurden die Einnahme ohne Wasser oder mit weniger als der empfohlenen Menge Flüssigkeit sowie eine aufrechte Körperhaltung für weniger als 30 Minuten nach Medikamenteneinnahme identifiziert. Bei der Mehrzahl der Patienten lag außerdem eine Störung der gastroösophagealen Anatomie oder Motilität vor. Während der Schwangerschaft und der Stillzeit sind Bisphosphonate kontraindiziert.

Niedrigpotente Bisphosphonate sollten nach einer frischen Fraktur auf Grund ihrer hemmenden Wirkung auf die Kallusbildung nicht eingesetzt werden. Potentere Bisphosphonate üben keinen negativen Einfluss auf die Kallusbildung aus.

Da Bisphosphonate renal eliminiert werden, muss die Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden. Weitere Nebenwirkungen sind Muskel-, Gelenks- und Knochenschmerzen, seltener Erytheme und Blutbildschädigungen.

Der Beitrag soll nur eine grundsätzlichen Überblick über Bisphosphonate geben, die jeweils eingesetzten Wirkstoffe müssen mit dem behandelnden Therapeuten erörtert werden.

Bei welchen Patientengruppen Bisphosphonate wie lange eingesetzt werden sollten, ist aufgrund der Datenlage unklar. Um seltenen, aber schwerwiegenden Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte die Therapie mit Bisphosphonaten bei manchen Patienten laufend bewertet werden (so ein publizierter Übersichtsartikel von Mitarbeiter der FDA im »New England Journal of Medicine« 2012).

Literatur:

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1202623

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Dr. Darko Stamenov

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